Inmunoterapia, obesoterapia y microbioma, los grandes favoritos

   Tras el galardón de 2024 a la tecnología de ARN mensajero, las apuestas científicas se concentran en tres campos revolucionarios: los nuevos avances en inmunoterapia contra el cáncer, en terapias de reducción de la obesidad y en exploración del microbioma humano.

   En inmunoterapia, el premio de 2018 a James P. Allison y Tasuku Honjo por descubrir los "frenos" inmunológicos CTLA-4 y PD-1 parece haber sido solo el prólogo. Ahora suenan con fuerza los nombres de Carl H. June y Steven A. Rosenberg, arquitectos de la terapia CAR-T, que modifica genéticamente las células del paciente para que ataquen tumores. También destacan Gordon J. Freeman y Arlene H. Sharpe, quienes desentrañaron la biología de la vía PD-1/PD-L1, fundamental para los modernos inhibidores de punto de control.

   El trabajo de la farmacóloga Lotte Bjerre Knudsen (61 años) fue una contribución fundamental detrás de una de las revoluciones más importantes en la farmacología moderna: los nuevos medicamentos para la obesidad, como la semaglutida (Wegovy/Ozempic) y otros que están en etapa de diseño. También son candidatos los desarrolladores de terapias basadas en el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) contra la obesidad, como Svetlana Mojsov (77 años) y Jeffrey Friedman (71 años), quienes identificaron y caracterizaron la forma activa del GLP-1.

   Por otro lado, el microbioma emerge como un contendiente de peso. Este "segundo genoma" —el ecosistema de microbios que habitan nuestro cuerpo—redefinió nuestra comprensión de la salud. Jeffrey I. Gordon, pionero en demostrar la relación causal entre la microbiota intestinal y la obesidad, es el candidato más firme. Junto a él, Ruth Ley y Rob Knight han aportado las herramientas y clasificaciones que han permitido cartografiar este universo interior.

   La decisión final es impredecible. ¿Se inclinará el Comité Nobel por una aplicación clínica salvadora, como las CAR-T, o por una revolución conceptual que redefine nuestra simbiosis con los microbios? La respuesta llegará esta mañana, escribiendo una nueva página en la historia de la ciencia.

El pronóstico de un chaqueño

   El doctor Cristian Duré, médico emergentólogo e investigador especialista en sepsis residente en Estocolmo, consultado por NORTE señaló que "Las especulaciones previas al anuncio de los Premios Nobel de 2025 en Medicina apuntan a varios candidatos destacados: desde la investigación sobre la hormona GLP-1, surge el nombre de la investigadora Lotte Bjerre Knudsen, la creadora de la base de los nuevos medicamentos contra la obesidad. Yo espero sinceramente que lo gane". 

   Knudsen es científica principal en Novo Nordisk y pasó décadas investigando el sistema de los receptores del péptido similar al glucagón (GLP-1). Su trabajo no se limita a simplemente seguir órdenes; ella ha sido una arquitecta intelectual clave en la evolución de estas terapias.

Su trabajo y contribución

  La investigación fundamental de Knudsen en Receptores GLP-1 se inició en la década del `90. Se sabía que el GLP-1, una hormona intestinal, estimulaba la liberación de insulina en respuesta a la comida. El primer objetivo era crear fármacos que mimetizaran esa acción para la diabetes tipo 2. Knudsen y su equipo se sumergieron en la biología molecular de los receptores de GLP-1, entendiendo cómo se activan y señalizan dentro de las células.

   Mientras muchos se centraban únicamente en el páncreas, el trabajo de Knudsen ayudó a visualizar un panorama más amplio. Los receptores de GLP-1 también se encuentran en el cerebro, específicamente en áreas clave que regulan el apetito y la saciedad (como el hipotálamo y el tronco encefálico). Ella y otros pioneros postularon que activar estos receptores cerebrales podría tener un profundo efecto en la conducta alimentaria.

Desarrollo de análogos estables

   El GLP-1 natural se degrada en minutos en el cuerpo. El gran desafío farmacológico era crear una molécula que mantuviera el efecto pero que fuera estable para una dosificación práctica. Knudsen fue instrumental en el proceso de diseño y prueba de análogos del GLP-1. La semaglutida es el resultado culminante de este trabajo: una molécula modificada que tiene una alta afinidad por el receptor GLP-1 y es resistente a la degradación, permitiendo una inyección semanal.

El mecanismo para la pérdida de peso

   Aquí es donde el trabajo de Knudsen se vuelve particularmente relevante para la obesidad. Su investigación fue crucial para demostrar cómo estos fármacos actúan en el cerebro:

• Reducción del apetito: la activación de los receptores de GLP-1 en el hipotálamo reduce las señales de hambre.

• Aumento de la saciedad: hacen que las personas se sientan llenas antes y durante más tiempo.

• Reducción de los antojos y la conducta de búsqueda de recompensa: estudios en los que Knudsen participó mostraron que los agonistas de GLP-1 pueden disminuir la actividad en los circuitos de recompensa del cerebro (como el área tegmental ventral y el núcleo accumbens) en respuesta a señales de comida altamente palatable. Esto significa que la comida pierde, en parte, su "atractivo compulsivo".

   En esencia, Knudsen ayudó a transformar el GLP-1 de un simple "estimulante de la insulina" en un regulador central del balance energético.

Más allá de la semaglutida

   Knudsen está a la vanguardia del siguiente paso lógico: los agonistas multi-receptores. Su trabajo ha explorado la combinación de la actividad del GLP-1 con la de otras hormonas intestinales, como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el glucagón.

• GIP: durante mucho tiempo se pensó que el GIP contrarrestaba el efecto de pérdida de peso del GLP-1. Sin embargo, la investigación de Knudsen y otros desafió este dogma. Ellos propusieron que activar el receptor de GIP junto con el de GLP-1 podría tener efectos sinérgicos y más potentes. Esto llevó al desarrollo del tirzepatide (Mounjaro/Zepbound), que es un agonista dual de GLP-1 y GIP y ha demostrado una eficacia aún mayor para la pérdida de peso.

• Glucagón: añadir actividad del glucagón (que aumenta el gasto energético) al perfil de GLP-1 y GIP es la siguiente frontera. Knudsen trabajó en los agonistas triples (GLP-1/GIP/glucagón), que actualmente están en fase de investigación y prometen ser aún más eficaces.

   Así, Lotte Bjerre Knudsen no es simplemente una farmacóloga más en una empresa farmacéutica. Es una científica visionaria cuyo trabajo de décadas en la biología básica de los receptores ha sido la base para comprender el mecanismo de acción central de los fármacos contra la obesidad; guiar el diseño racional de moléculas cada vez más eficaces y estables, pionera en la estrategia de los agonistas múltiples, que está definiendo la próxima generación de tratamientos.

   Su carrera es un ejemplo perfecto de cómo la investigación farmacológica fundamental y persistente puede conducir a avances terapéuticos transformadores. Aunque el Premio Nobel suele galardonar a académicos, el impacto del trabajo aplicado de científicos como Knudsen en la salud global es incuestionable.