La gran esperanza para enfermedades hasta ahora intratables

   Los fármacos degradadores, moléculas diseñadas para inducir proximidad entre proteínas —el blanco terapéutico— y la maquinaria celular encargada de su destrucción, prometen ir más allá de lo que ofrecen los medicamentos tradicionales.

¿Qué es un fármaco degradador?

   La idea fundamental es forzar una interacción que no ocurre normalmente: acercar una proteína que causa mal funcionamiento (por ejemplo, una proteína mutada o sobreexpresada en un cáncer, en enfermedades neurodegenerativas o inflamatorias) con las enzimas del sistema celular de degradación —como las ligasas de ubiquitina y el proteasoma— para que esa proteína sea etiquetada y destruida. No se trata simplemente de inhibir una función (como hacen muchos fármacos actuales), sino de eliminar por completo la proteína causante del daño.

   Existen varios tipos de estos agentes:

• PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras): moléculas bifuncionales, con un módulo que reconoce la proteína objetivo y otro que recluta una ligasa E3 celular. Un "puente" los conecta.

• "Pegamentos moleculares" ("molecular glues"): moléculas más simples que inducen la unión entre la proteína objetivo y la ligasa sin necesidad de un diseño bifuncional tan explícito; pueden funcionar en dianas a las que los fármacos tradicionales no pueden acceder.

• Tecnologías emergentes como LYTACs, AUTACs, etc., que usan otras rutas celulares de degradación o transporte hacia los lisosomas, entre otras variantes.

¿Por qué tanta expectativa?

   Atacar lo "intratacable": se estima que más del 80-90 % de las proteínas del cuerpo humano no son accesibles para los fármacos convencionales que actúan por inhibición, precisamente porque carecen de cavidades ligables u otro tipo de superficie útil para que un inhibidor se adhiera eficazmente. Los fármacos degradadores amplían muchísimo ese espectro al no requerir necesariamente esas cavidades accesibles.

   Eliminación completa vs bloqueo parcial: inhibir una proteína puede dejar actividad residual, efectos adaptativos, acumulación de la proteína o compensaciones celulares. Borrar la proteína con un degradador puede evitar algunos de esos problemas, especialmente en enfermedades donde incrementar simplemente la dosis del inhibidor no basta.

   Potencial terapéutico amplio: se exploran para el tratamiento de cáncer, enfermedades neurodegenerativas, problemas inflamatorios, enfermedades dermatológicas, y más. Por ejemplo, en neurodegenerativas muchas proteínas patológicas (como aquellas que forman agregados o placas) son difícilmente tratables con inhibidores, pero degradadores podrían permitir reducir su presencia.

   También hay ejemplos concretos en cáncer: la colaboración entre Arvinas y Pfizer para avanzar en un degradador PROTAC dirigido al receptor de estrógenos en cáncer de mama.

Casos reales, obstáculos y resistencias

   Aunque la promesa es grande, los degradadores no están exentos de retos. Algunos ejemplos que ilustran avances recientes y obstáculos:

• En España, investigadores del IRB Barcelona descubrieron un compuesto, el RBS-10, capaz de eliminar selectivamente células cancerígenas resistentes a degradadores convencionales al explotar una enzima llamada NQO1.

• También se están haciendo progresos para entender en detalle cómo funcionan los degradadores, por ejemplo en la Universidad de Dundee, donde se han revelado nuevos niveles de detalle en la degradación dirigida de proteínas, y se estiman más de 50 fármacos degradadores ya en ensayos clínicos para enfermedades hoy intratables.

   Pero los desafíos también son notables:

• Resistencia celular: así como con otros medicamentos, las células pueden desarrollar resistencia, por ejemplo mediante mutaciones que impiden que la proteína objetivo se degrade, alteraciones en la maquinaria de degradación, etc.

• Toxicidad y selectividad: asegurarse de que solo las células diana sean afectadas, evitar degradar proteínas esenciales en células sanas.

• Propiedades farmacológicas: las moléculas PROTAC suelen ser grandes, inestables, con malas propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).

• Diseño racional: aun hoy el diseño de degradadores es en gran parte empírico; mejorar la predictibilidad, modelar estructuras ternarias proteína-degradador-E3, etc., son retos activos.

Economía, inversiones e iniciativas

   Debido al enorme potencial terapéutico, las inversiones privadas y académicas crecen con fuerza.

• Empresas como Boehringer Ingelheim, Almirall, Arvinas, están invirtiendo en I + D de degradadores, alianzas con universidades (ejemplo: Dundee, IRB Barcelona).

• En Asia, empresas como Polymed están desarrollando plataformas de PROTAC para enfermedades autoinmunes y cánceres, combinando IA, biología estructural y proteómica.

• En Europa, la Comisión ha financiado proyectos como Targeted Protein Degradation as a New Experimental and Therapeutic Approach for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PROTAC-PDAC), con fecha de inicio en diciembre de 2023.

• Otro ejemplo: el proyecto SBPD In-Silico busca mejorar el diseño estructural de PROTAC mediante modelado molecular, para hacerlo menos dependiente del ensayo y error.

   Estos esfuerzos ponen de manifiesto que tanto el sector público como privado reconocen la magnitud del reto, y también la magnitud de la oportunidad.

Riesgos, dilemas pendientes y lo que aún no se sabe

   No todo está resuelto, y la esperanza debe acompañarse de un realismo médico y económico.

• Seguridad a largo plazo: ¿qué efectos secundarios puede tener degradar proteínas que también puedan tener funciones menos evidentes en tejidos sanos?

• Resistencia evolutiva: como en los antibióticos o terapias contra el cáncer, las células pueden mutar o compensar funciones.

• Desarrollo de moléculas más "drogables": es decir, que puedan administrarse fácilmente, tengan buena absorción, atravesar barreras como la del cerebro si se busca para neurodegenerativas, estabilidad, etc.

• Costes y acceso: una vez que estos medicamentos estén aprobados, ¿cómo asegurar que no sean prohibitivamente caros para los sistemas públicos de salud? Europa tiene diversidad de niveles de financiamiento sanitario; garantizar el acceso equitativo será un desafío.

• Regulación y propiedad intelectual**: estos nuevos agentes requieren marcos reguladores que entiendan sus particularidades, así como acuerdos sobre patentes, licencias, transferencia de ciencia de academia a industria.

¿Hasta dónde pueden llegar?

   Si todo marcha bien, los fármacos degradadores podrían permitir tratamientos efectivos para:

• Cánceres resistentes que no responden a terapias convencionales, eliminando proteínas mutadas o sobreexpresadas que eluden inhibidores;

• Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, Huntington, etc.), donde las proteínas defectuosas o agregadas juegan un rol central y los inhibidores han fallado repetidamente.

• Enfermedades inflamatorias, inmunológicas o dermatológicas, donde proteínas específicas causan disfunción y podrían ser degradadas selectivamente (por ejemplo, mediante "pegamentos moleculares").

• Posiblemente enfermedades metabólicas, virales, o genéticas, siempre que la proteína causante esté identificada y se pueda dirigir.

   Los fármacos degradadores suponen una de las apuestas más prometedoras de la biomedicina actual. No son una panacea aún, pero se acercan al tipo de estrategia terapéutica que muchos investigadores han soñado: eliminar la causa molecular del daño, no solo moderar sus efectos.

  Para que la promesa se pueda convertir en realidad clínica para miles o millones de personas, será crucial no solo el ingenio científico sino también una coordinación estratégica: financiamiento público y privado que comparta riesgos, regulación adaptada, colaboración internacional y una visión que valore tanto la innovación como la equidad del acceso.

  La propuesta de establecer una alianza público-privada específica en Europa para soportar la investigación, el desarrollo y la producción de estos fármacos podría ser un punto de inflexión: si se concreta bien, permitiría que Europa no solo siga siendo escenario de grandes descubrimientos, sino que sus ciudadanos sean de los primeros en beneficiarse de ellos. El reloj ya corre: en los próximos cinco a diez años sabremos si estos fármacos degradadores pasan de ser promesa a rutina terapéutica en enfermedades que hoy permanecen intratables.

Aplicaciones terapéuticas

   Las aplicaciones de los fármacos degradadores son vastas y abarcan diversas enfermedades:

• Cáncer: La eliminación de proteínas mutadas o sobreexpresadas puede inhibir el crecimiento tumoral.

• Enfermedades neurodegenerativas: La degradación de proteínas mal plegadas, como la tau en el Alzheimer, podría prevenir la progresión de la enfermedad.

• Enfermedades autoinmunes: La modulación de proteínas involucradas en la respuesta inmune puede ofrecer nuevos tratamientos.

• Infecciones virales: La eliminación de proteínas virales esenciales para la replicación podría suponer una nueva vía terapéutica.

Avances en la Argentina

   Aunque la investigación en fármacos degradadores en la Argentina está en sus primeras etapas, existen iniciativas que podrían allanar el camino para su desarrollo:

• Investigación en cáncer: Investigadores del CONICET y el INTECH han identificado moléculas con potencial antitumoral. Por ejemplo, el factor de crecimiento TGF-β ha sido señalado como un objetivo terapéutico en cáncer de colon. Inhibir esta proteína podría reducir la fibrosis y el crecimiento tumoral.

 • Colaboraciones internacionales: Instituciones argentinas participan en redes científicas internacionales que exploran la degradación dirigida de proteínas, lo que facilita el intercambio de conocimientos y recursos.

• Formación de capital humano: Universidades y centros de investigación en Argentina están incorporando en sus programas académicos contenidos relacionados con la biología estructural y la química medicinal, áreas clave para el desarrollo de fármacos degradadores.

Desafíos y oportunidades

   El desarrollo de fármacos degradadores enfrenta varios desafíos:

• Complejidad en el diseño: La creación de moléculas que puedan reconocer y destruir proteínas específicas requiere un conocimiento profundo de la biología celular y la química medicinal.

• Costos de investigación: La investigación en este campo requiere inversiones significativas en infraestructura y recursos humanos.

• Regulación y aprobación: Los fármacos degradadores deben pasar por rigurosos procesos de evaluación antes de ser aprobados para su uso clínico.

   Sin embargo, también existen oportunidades:

• Colaboraciones público-privadas: Establecer alianzas entre el sector público y privado puede acelerar el desarrollo de estos fármacos.

• Incentivos gubernamentales: El apoyo estatal a la investigación biomédica puede facilitar la creación de infraestructuras y la formación de investigadores en este campo.

• Mercado regional: América Latina presenta un mercado potencial para la implementación de terapias innovadoras, lo que puede incentivar la inversión en investigación y desarrollo.

   Los fármacos degradadores representan una frontera prometedora en la medicina moderna, ofreciendo soluciones para enfermedades que hasta ahora eran intratables. Aunque en Argentina la investigación en este campo está en sus inicios, los avances existentes y las oportunidades de colaboración posicionan al país en un lugar favorable para contribuir al desarrollo de estas terapias innovadoras. Con el apoyo adecuado y la inversión en investigación, Argentina podría convertirse en un referente en la investigación y aplicación de fármacos degradadores en la región.