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Investigadores buscan entender el mecanismo cerebral en casos de patologías psiquiátricas

Investigadores de la Facultad de Ingeniería de la Universidad de Buenos Aires (UBA) y la Universidad Rosalind Franklin de Chicago intentarán reproducir en ratones los efectos de la interacción entre dos sistemas neuronales que ya fueron simulados con éxito en un cluster de computadoras y, cuando se desbalancean, producen síntomas de patologías psiquiátricas como la esquizofrenia.

El modelo computacional ideado por Sergio Lew -del Instituto de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Buenos Aires- en cooperación con su colega Kuei Tseng, médico argentino e investigador en "Rosalind Franklin University of Medicine and Science", Chicago, fue publicado en la revista de neurociencia y farmacología Neuropsychopharmacology, del grupo Nature.
"El proyecto es un desafío muy grande porque este trabajo pregunta algo que hay que contestar de manera experimental, probablemente en un ratón, y vamos a ver si funciona así o hay un tercer o incluso un cuarto sistema compensatorio", contó a Télam Sergio Lew, ingeniero electrónico de la UBA y doctorado en neurociencias.
Este conocimiento importa en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas -farmacológicas y conductuales- para tratar enfermedades psiquiátricas en las que hay desbalance de los sistemas dopaminérgicos y GABAérgicos corticales.
"Es probable que estos sistemas hayan evolucionado para compensarse mutuamente ante algunas alteraciones normales que puede tener el cerebro", afirmó Lew.
Pero qué pasa si tienen la capacidad de compensarse tanto como para esconder lo que sería el deterioro de uno de ellos, al punto de no notar nada a nivel conductual hasta que no tiene más poder el que está compensando, y ahí se expresa el deterioro del otro, cuando ya es tarde.
"Hemos explicado con este modelo que estas funciones pueden emerger para diferentes combinaciones de niveles de GABA -tono inhibitorio- y dopamina, y que ante la degradación de uno de los sistemas, el otro podría compensarlo sin que la función de la corteza prefrontal se vea alterada", dijo Lew.
El experimento fue ideado en computadora donde es más fácil fijar las variables y moverlas de a una que en un ser vivo, en el que habría que deteriorar paulatinamente sistemas realimentados.
Tseng descubrió en 2006 que en ciertas neuronas inhibitorias de la corteza prefrontal -región cerebral involucrada en la planificación compleja, en procesos de toma de decisiones, el comportamiento social y la expresión de la personalidad-, la liberación de dopamina aumentaba su tasa de disparo y, por lo tanto, inhibía las neuronas excitatorias.
"Construimos un modelo de corteza prefrontal con 1800 neuronas excitatorias y 200 interneuronas inhibitorias, con dinámicas de interacción conocidas, y simulamos las ecuaciones diferenciales que gobiernan el potencial de la membrana neuronal, con resolución temporal cercana a los 100 microsegundos", dijo Lew.
"Incluimos entre los receptores de membrana a los canales iónicos Gabaa y conductancias de sodio moduladas por el nivel extracelular de dopamina", detalló. 
Eso permitió manipular el nivel de dopamina y de Gaba de manera independiente y encontrar las condiciones en que el modelo computacional reproducía funciones primordiales de la corteza prefrontal.
El mecanismo indirecto descubierto por Tseng podría ser una de las causa del equilibrio que hay entre excitación e inhibición en la corteza.
"Una de las hipótesis es que ciertas patologías -como la esquizofrenia- podrían ser consecuencia de la ruptura de ese mecanismo, y que la desregulación de la potencia inhibitoria en la corteza prefrontal la hace trabajar alejada al punto de equilibrio", describió Lew.

Investigadores de la Facultad de Ingeniería de la Universidad de Buenos Aires (UBA) trabajan con la Universidad Rosalind Franklin de Chicago.

El investigador indicó que "hay mucha farmacología hecha para atacar esas patologías con drogas que actúan sobre circuitos dopaminérgicos, pero muy poca para atacarlo por el otro lado, cuando se des regula el sistema inhibitorio".
"Lo que nuestros resultados inducen a pensar es que, si la enfermedad es progresiva, podría suceder que un sistema compense al otro paulatinamente, y que cuando el sistema no pueda compensarlo más ya sea tarde y no se pueda volver atrás", añadió.
Con los dos sistemas modelados en un cluster de computadoras, fueron deteriorando uno, dejando el otro fijo, y el resultado fue que "cuando uno se deteriora un 10 por ciento y el otro queda fijo, aparecen algunos de los síntomas, como pérdida de memoria de corto plazo, estímulos que no se discriminan bien y algo parecido a la impulsividad".
Luego, cuando habiendo deteriorado un poco uno de los sistemas, lo compensaron con el otro, todo volvió a la normalidad.
"Este puede ser un mecanismo que explique por qué, en el momento en que ciertas enfermedades se hacen evidentes, es muy difícil tratarlas: ya que sabemos cómo es el compensar y el descompensar, lo que vamos a buscar ahora es generar un modelo animal en el cual experimentar", planteó Lew. 
El cerebro cambia y se adapta tan rápidamente a los cambios contextuales, que es imposible repetir el experimento cien veces con las mismas condiciones.
"Hay un problema estadístico porque cuando uno tiene un animal haciendo una tarea, y trabaja para hacerla bien para conseguir alimento, deja de hacerla cuando está saciado", indicó Lew.
"Cuando uno mira una neurona que dispara una o dos veces por segundo, cien repeticiones de un experimento no alcanzan para hacer una estadística que permita asegurar de manera significativa que lo que estamos viendo se debe a una causa determinada y no a muchas, o por qué -a veces- cambia o queda estable", agregó.
La solución, según Lew, vendrá de la mano de los registros ópticos de actividad neuronal individual: "Cuando hacemos registro electrofisiológico nos ponemos contentos si encontramos 15 o 20 neuronas, mientras que la gente que hace ontogenética registra 300, 500 ó 1.000, lo que es un salto tecnológico importante" para hacer una estadística de casos confiable.